调节性T细胞：免疫系统的维和者

内部的维和人员

在错综复杂的人体免疫系统中，一个非凡的细胞守护者不知疲倦地维护着我们的和平——调节性T细胞。今年，诺贝尔生理学或医学奖授予了三位发现这些细胞保护者的科学家：美国的玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔，以及日本的坂口志蒙。他们的共同研究揭示了一组特殊的细胞如何阻止我们的免疫系统攻击我们，从而开辟了对抗自身免疫性疾病和癌症的新途径。 .

什么是调节性 T 细胞？

调节性 T 细胞 (Treg) 是白细胞的一个特殊亚群，其功能是 免疫系统的“保安” 它们就像一个复杂的制动系统，可以防止过度的免疫反应，否则可能会损害健康组织。

免疫系统 是我们抵御入侵病原体（例如引起感染的微生物）的主要防御机制。它最强大的武器是 T细胞寻找、识别并摧毁入侵全身的细菌或癌细胞 然而，有时这些 T 细胞会错误识别目标并攻击健康细胞，导致自身免疫性疾病，如 1 型糖尿病和狼疮 .

调节性T细胞是免疫系统的“维和人员” 伦敦大学学院先天免疫工程实验室负责人乔纳森·费舍尔解释说：“他们给免疫系统踩了刹车，防止它攻击不该攻击的东西。” .

几十年来，科学家们一直认为，这一关键的调节作用完全由胸腺完成。胸腺是位于胸部上方的一个小腺体，负责 T细胞 发展 胸腺会清除受体与健康细胞匹配的T细胞，以防止“误伤”。但是，如果“流氓T细胞”逃过了这一筛选过程，会发生什么呢？这时，调节性T细胞就发挥作用了。

诺贝尔奖获奖发现

了解调节性 T 细胞的旅程以持续的研究和对传统观念的挑战为标志。

20世纪80年代，尽管大多数研究人员已经放弃了外周免疫调节的理论，坂口却坚持他的假说。他的团队进行了一项关键实验：他们从一只小鼠体内提取T细胞，并将其注射到另一只没有胸腺的小鼠体内。结果，这只受体小鼠突然获得了自身免疫性疾病的保护，这表明胸腺之外一定存在某种机制能够控制自我攻击的T细胞。 .

大约十年后，Brunkow 和 Ramsdell 开始研究一种名为“皮屑病”（scurfy）的突变品系雄性小鼠为何只能存活几周。2001 年，他们证明 FOXP3 基因突变既导致了小鼠的皮屑病，也导致了人类一种名为 IPEX 的罕见自身免疫性疾病。 .

包括坂口在内的科学家随后证明，FOXP3 控制着调节性 T 细胞的发育 2003年，坂口团队将这些发现联系起来，表明FOXP3是控制Treg发育和功能的“主开关”。 这一联系确立了调节性T细胞的分子基础，标志着系统探索其功能和机制的开始。

干细胞移植和Treg的保护作用

干细胞移植，特别是 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），代表着一种可能挽救白血病和其他血癌生命的治疗方法 。然而，这一程序存在很大的风险，尤其是 移植物抗宿主病（GVHD），捐赠者的免疫细胞攻击接受者的组织 .

调节性T细胞在预防这些毁灭性的并发症中发挥着至关重要的作用。最近的研究揭示了这些细胞守护者如何在移植这种充满挑战的环境中维持免疫平衡。

一项开创性的研究发表于 科学进步 北京大学人民医院黄小军院士、赵祥宇教授团队发现一类此前未知的调节性T细胞——CD8+HLA-DR+CD27+T细胞（CD8+Trp细胞） 这些天然的调节性T细胞前体存在于健康个体中，在干细胞移植后恢复免疫稳态中发挥着至关重要的作用。

研究小组发现 CD8 Trp细胞 自然存在于健康人体和成功康复的患者体内 免疫稳态 异基因造血干细胞移植后，约占CD8+T细胞的1%-3% .

在实验模型中，这些细胞展现出显著的治疗潜力。在异种移植物抗宿主病 (x-GVHD) 小鼠模型中，CD8 Trp 细胞减少了供体 T 细胞对宿主组织的攻击，将 GVHD 死亡率从 70% 降低到 30%，同时保留了移植物抗白血病效应。 这种双重功能——抑制有害的免疫反应，同时保持抗肿瘤能力——使它们在临床应用方面特别有前景。

新研究领域的创立

调节性 T 细胞的发现从根本上改变了免疫学，建立了一个全新的研究领域，专注于 外周免疫耐受 这一概念指的是人体如何保持对淋巴结和脾脏等外周组织中的自身抗原或无害抗原的非反应性，并与“中枢耐受性”协同作用，以预防自身免疫性疾病或过敏反应 .

这一发现的意义远不止于自身免疫性疾病和移植医学。法国免疫学家迪维·科内克指出，“调节性T细胞缺陷”会加重自身免疫性疾病，而这些细胞在“防止移植器官被排斥方面也发挥着关键作用”。 .

相反，癌症可以“劫持”调节性 T 细胞来逃避免疫监视 。当这种情况发生时，Treg 细胞会成为过度热心的保安，过度抑制免疫系统，让肿瘤不受控制地生长 . 这种防止免疫过度和免疫不足的双重作用使得 Treg 成为各种疾病的关键治疗目标。

当前研究和未来方向

调节性 T 细胞的临床潜力正在迅速扩大， 200项临床试验 目前正在测试基于 Treg 的治疗方法 。这些研究涉及多个治疗领域：

• 自身免疫性疾病：增强 Treg 功能或数量可能为类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病提供新的治疗方法 .
• 移植医学：注入扩增的 Treg 细胞可能有助于诱导对移植器官的免疫耐受，从而可能减少或消除对终身免疫抑制药物的需求 .
• 癌症治疗：暂时抑制肿瘤环境中Treg活性的策略可能增强抗肿瘤免疫力，而CAR-Treg技术旨在开发精准靶向的调节细胞 .

中国科学家在该领域做出了重要贡献。CD8 Trp细胞的发现代表了对免疫稳态维持理解的重大进展。 此外，上海交通大学郑松国教授等科研人员发现全反式维甲酸可以在炎症环境下维持人体天然调节性T细胞的抑制功能，相关临床项目正在推进 .

前进的道路

尽管调节性T细胞的研究令人兴奋，但研究人员承认，一些重要的问题仍然存在。科学家们仍在努力了解CD8 Trp细胞在病理条件下的分化机制，如何安全有效地在体外扩增它们，以及它们在癌症和感染等不同疾病中的具体作用。 .

黄小军、赵祥宇研究团队目前正致力于优化诱导CD8 Trp细胞分化的条件，探索通过TGF-β等细胞因子或基因编辑增强其FOXP3表达能力，并开展临床试验验证其在移植和自身免疫性疾病中的疗效。 .

随着我们不断探索调节性T细胞的复杂性，我们距离利用其力量开发维持免疫平衡（健康的关键条件）的创新疗法更近了一步。这项突破性发现荣获诺贝尔奖，彰显了其在医学领域的变革潜力，以及我们对人体生物学的根本理解。

坂口在获得诺贝尔奖时表示，他希望这一认可能够推动该技术“朝着实际床边和临床应用的方向发展”。 随着世界各地敬业的研究人员在这些诺贝尔奖获得者奠定的基础上继续努力，这一希望似乎越来越近了。