Les lymphocytes T régulateurs : les gardiens de la paix du système immunitaire

Les gardiens de la paix à l'intérieur

Dans le paysage complexe du système immunitaire humain, un extraordinaire gardien cellulaire œuvre sans relâche pour maintenir la paix : le lymphocyte T régulateur. Cette année, le prix Nobel de physiologie ou médecine a récompensé trois scientifiques qui ont découvert ces protecteurs cellulaires : les Américains Mary Brunkow et Fred Ramsdell, et le Japonais Shimon Sakaguchi. Leurs travaux collectifs ont révélé comment un groupe spécifique de cellules empêche notre système immunitaire de se retourner contre nous, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour lutter contre les maladies auto-immunes et le cancer. .

Que sont les lymphocytes T régulateurs ?

Les cellules T régulatrices (Tregs) représentent un sous-ensemble spécialisé de globules blancs qui agissent comme système immunitaire« Les gardes de sécurité » Ils agissent comme un système de freinage sophistiqué qui empêche les réponses immunitaires excessives qui pourraient autrement endommager les tissus sains.

Le système immunitaire est notre principale défense contre les agents pathogènes envahissants, comme les microbes responsables d'infections. Ses armes les plus puissantes sont lymphocyte Ts, qui recherchent, identifient et détruisent les germes envahissants ou les cellules cancéreuses dans tout le corps . Cependant, il arrive que ces cellules T identifient mal leurs cibles et attaquent les cellules saines, ce qui entraîne des maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1 et le lupus. .

Les lymphocytes T régulateurs fonctionnent comme les « gardiens de la paix » du système immunitaire Jonathan Fisher, directeur du laboratoire d'ingénierie immunitaire innée à l'University College de Londres, explique : « Ils freinent le système immunitaire pour l'empêcher d'attaquer quelque chose qu'il ne devrait pas. » .

Pendant des décennies, les scientifiques ont cru que ce rôle régulateur crucial était entièrement assuré par le thymus, une petite glande située dans la partie supérieure de la poitrine où lymphocytes T développer Le thymus élimine les lymphocytes T dont les récepteurs correspondent aux cellules saines afin d'éviter les tirs amis. Mais que se passe-t-il lorsque des lymphocytes T indésirables échappent à ce processus de sélection ? C'est là qu'interviennent les lymphocytes T régulateurs.

La découverte qui a valu le prix Nobel

Le cheminement vers la compréhension des cellules T régulatrices a été marqué par des recherches persistantes et des défis à la sagesse conventionnelle.

Dans les années 1980, alors que la plupart des chercheurs avaient abandonné l'idée d'une régulation immunitaire périphérique, Sakaguchi persistait dans son hypothèse. Son équipe a mené une expérience décisive : ils ont extrait des lymphocytes T d'une souris et les ont injectés à une autre, dépourvue de thymus. La souris receveuse a été soudainement protégée contre les maladies auto-immunes, démontrant ainsi qu'un élément extérieur au thymus devait être capable de contrôler les lymphocytes T auto-attaquants. .

Environ dix ans plus tard, Brunkow et Ramsdell étudiaient pourquoi les souris mâles d'une souche mutée appelée « scurfy » ne survivaient que quelques semaines. En 2001, ils ont démontré qu'une mutation du gène FOXP3 était à l'origine de la scurfy chez la souris et d'une maladie auto-immune rare chez l'humain, appelée IPEX. .

Les scientifiques, dont Sakaguchi, ont ensuite démontré que FOXP3 contrôle le développement des cellules T régulatrices En 2003, l'équipe de Sakaguchi a relié ces résultats, montrant que FOXP3 sert de « commutateur principal » régissant le développement et la fonction des Treg Cette connexion a établi la base moléculaire des cellules T régulatrices et a marqué le début de l’exploration systématique de leurs fonctions et mécanismes.

Transplantation de cellules souches et rôle protecteur des Tregs

La transplantation de cellules souches, en particulier greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-GCSH), représente un traitement potentiellement salvateur pour la leucémie et d'autres cancers du sang . Cependant, cette procédure comporte des risques importants, notamment maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), où les cellules immunitaires du donneur attaquent les tissus du receveur .

Les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle crucial dans la prévention de ces complications dévastatrices. Des recherches récentes ont révélé comment ces cellules protectrices maintiennent l'équilibre immunitaire, même dans le contexte difficile de la transplantation.

Une étude révolutionnaire publiée dans Progrès scientifiques Une équipe dirigée par l'académicien Huang Xiaojun et le professeur Zhao Xiangyu de l'hôpital populaire de l'université de Pékin a découvert un type de cellules T régulatrices jusqu'alors inconnu : les cellules T CD8+HLA-DR+CD27+ (cellules Trp CD8) Ces précurseurs naturels des cellules T régulatrices existent chez les individus en bonne santé et jouent un rôle essentiel dans la restauration de l’homéostasie immunitaire après une transplantation de cellules souches.

L'équipe de recherche a constaté que Cellules CD8 Trp existent naturellement dans les corps humains sains et chez les patients qui ont récupéré avec succès homéostasie immunitaire après une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, représentant environ 1%-3% de cellules T CD8+ .

Dans des modèles expérimentaux, ces cellules ont démontré un potentiel thérapeutique remarquable. Dans des modèles murins xénogéniques de réaction du greffon contre l'hôte (x-GVHD), les cellules CD8 Trp ont réduit les attaques des lymphocytes T du donneur sur les tissus de l'hôte, abaissant la mortalité par GVHD de 70% à 30% tout en préservant l'effet du greffon contre la leucémie. Cette double fonctionnalité – supprimer les réponses immunitaires nocives tout en maintenant la capacité antitumorale – les rend particulièrement prometteurs pour les applications cliniques.

La fondation d'un nouveau domaine de recherche

La découverte des cellules T régulatrices a fondamentalement transformé l’immunologie, établissant un domaine de recherche entièrement nouveau axé sur tolérance immunitaire périphérique Ce concept fait référence à la manière dont le corps maintient la non-réactivité aux auto-antigènes ou aux antigènes inoffensifs dans les tissus périphériques comme les ganglions lymphatiques et la rate, en travaillant de concert avec la « tolérance centrale » pour prévenir les maladies auto-immunes ou les réactions allergiques. .

Les implications de cette découverte vont bien au-delà des maladies auto-immunes et de la transplantation. L'immunologiste française Divi Cornec souligne qu'un « défaut dans les lymphocytes T régulateurs » peut aggraver les maladies auto-immunes, et que ces cellules jouent également un « rôle crucial dans la prévention du rejet des organes transplantés ». .

À l’inverse, le cancer peut « détourner » les cellules T régulatrices pour échapper à la surveillance immunitaire. . Lorsque cela se produit, les Tregs deviennent des gardes de sécurité trop zélés, supprimant excessivement le système immunitaire et permettant aux tumeurs de se développer sans contrôle. Ce double rôle dans la prévention de l’immunité excessive et insuffisante fait des Tregs une cible thérapeutique essentielle pour diverses pathologies.

Recherches actuelles et orientations futures

Le potentiel clinique des cellules T régulatrices est en pleine expansion, avec plus de 200 essais cliniques teste actuellement des traitements à base de Treg Ces recherches couvrent plusieurs domaines thérapeutiques :

• maladies auto-immunes: L'amélioration de la fonction ou du nombre de Treg pourrait offrir de nouveaux traitements pour des maladies comme la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé .
• Médecine de transplantation:La perfusion de Tregs élargis peut aider à induire une tolérance immunitaire aux organes transplantés, réduisant ou éliminant potentiellement le besoin de médicaments immunosuppresseurs à vie .
• Thérapie contre le cancer:Les stratégies qui inhibent temporairement l'activité Treg dans les environnements tumoraux peuvent améliorer l'immunité antitumorale, tandis que la technologie CAR-Treg vise à développer des cellules régulatrices précisément ciblées .

Les scientifiques chinois ont apporté des contributions significatives dans ce domaine. La découverte des cellules CD8 Trp représente une avancée majeure dans la compréhension du maintien de l'homéostasie immunitaire. De plus, des chercheurs comme le professeur Zheng Songguo de l'Université Jiao Tong de Shanghai ont découvert que l'acide rétinoïque tout-trans peut maintenir la fonction suppressive des cellules T régulatrices naturelles humaines dans des environnements inflammatoires, avec des projets cliniques connexes en cours d'avancement. .

La voie à suivre

Malgré l'engouement suscité par les lymphocytes T régulateurs, les chercheurs reconnaissent que d'importantes questions demeurent. Les scientifiques s'efforcent toujours de comprendre les mécanismes de différenciation des cellules CD8 Trp en conditions pathologiques, comment les multiplier efficacement et en toute sécurité hors de l'organisme, et leurs rôles spécifiques dans différentes maladies telles que le cancer et les infections. .

L'équipe de recherche dirigée par Huang Xiaojun et Zhao Xiangyu se concentre désormais sur l'optimisation des conditions d'induction de la différenciation des cellules CD8 Trp, en explorant les moyens d'améliorer leur capacité d'expression de FOXP3 grâce à des cytokines comme le TGF-β ou l'édition génétique, tout en menant des essais cliniques pour vérifier leur efficacité dans la transplantation et les maladies auto-immunes. .

Alors que nous continuons à élucider la complexité des lymphocytes T régulateurs, nous nous rapprochons de l'exploitation de leur potentiel pour des thérapies innovantes qui maintiennent l'équilibre immunitaire, condition essentielle à la santé. La reconnaissance de cette découverte révolutionnaire par un prix Nobel souligne son potentiel transformateur en médecine et notre compréhension fondamentale de la biologie humaine.

Comme l'a déclaré Sakaguchi lors de la réception du prix Nobel, il espère que cette reconnaissance stimulera les progrès « dans une direction où ils pourront être appliqués au chevet du patient et dans des contextes cliniques réels ». Grâce aux chercheurs dévoués du monde entier qui s’appuient sur les fondations posées par ces lauréats du prix Nobel, cet espoir semble de plus en plus à portée de main.